Citotoxicidade do diuron e de seus metabólitos: disfunção mitocondrial, morte celular, genotoxicidade e mutagenicidade.

Resumo

A utilização mundial de quantidades elevadas de praguicidas é motivo de preocupação devido aos riscos de efeitos tóxicos para a saúde humana. Os herbicidas constituem uma das classes de agrotóxicos mais utilizadas na agricultura, sendo o diuron, um composto derivado da uréia, o quinto herbicida utilizado em maior volume no Brasil, apesar de ter sido classificado pela Agência de Proteção Ambiental norte-americana (USEPA) como "provável cancerígeno para a espécie humana". Essa classificação foi baseada no desenvolvimento de neoplasias uroteliais na bexiga urinária de ratos expostos cronicamente pela ração a altas doses do diuron. Nosso grupo de pesquisa (TOXICAM) publicou cerca de uma dúzia de estudos sobre o potencial cancerígeno e modo de ação (MOA) do diuron em periódicos com política editorial seletiva no exterior. No entanto, ainda permanece indefinido qual dos metabólitos do diuron que é diretamente citotóxico, e qual seu mecanismo íntimo de ação citotóxica. A citotoxicidade induzida por xenobióticos pode ocorrer por vias patogenéticas diferentes, que atuam individual ou conjuntamente, levando à degeneração e morte celular. A elucidação dos mecanismos de citotoxicidade do diuron pode subsidiar medidas de prevenção e ou mitigação de eventuais efeitos adversos provocados por esse herbicida na espécie humana. O presente estudo tem como objetivo elucidar os efeitos do diuron em células uroteliais da bexiga urinária e em células do fígado, onde ocorre a maior parte de sua biotransformação. Serão utilizadas como sistemas experimentais mitocôndrias isoladas da bexiga e de fígado ratos Wistar jovens, e linhagens celulares de fígado (HepG2) e urotélio (1T1), ambos os sistemas expostos in vitro individualmente ao diuron ou a cada um de seus principais metabólitos, 3,4-diclorofenilureia (DCPU) e 3,4-dicloroanilina (DCA). Este projeto constitui uma proposta de cooperação entre o TOXICAM/Faculdade de Medicina e a Profa. Dra. Lilian Cristina Pereira, do Depto. de Bioprocessos e Biotecnologia/Faculdade de Ciências Agronômicas, que tem experiência consolidada em ensaios in vitro de avaliação toxicológica. Contará também com o apoio do Dr. Samuel Cohen, da University of Nebraska Medical Center (UNMC), EUA, que fornecerá uma das linhagens celulares a ser estudada, e participará da interpretação e discussão dos resultados desse projeto. O estabelecimento de ensaios in vitro para avaliação toxicológica de alto rendimento no TOXICAM, como o cell-based screening, é uma oportunidade ímpar para que nosso grupo de pesquisa avance qualitativa e quantitativamente nas pesquisas sobre a toxicidade do diuron e de outros contaminantes ambientais. (AU)