Seleção e Otimização de Novos Candidatos a Fármacos para Leishmaniose e Doença de Chagas

Resumo

Considerando a elevada morbidade e mortalidade da leishmaniose visceral e da doença de Chagas, e suas graves limitações terapêuticas, estas protozooses negligenciadas vêm sendo priorizadas pela OMS. A presente proposta tem como objetivo primordial a busca por um novo protótipo farmacêutico para cada doença estudada, por meio de ações coordenadas em Drug Discovery. Com base em uma proposta multidisciplinar, daremos continuidade aos estudos iniciados no projeto Sprint Fapesp:University of Oxford (2015/50075-2), aliando a Química Orgânica Sintética, a Química de Produtos Naturais, a Química Medicinal, a Farmacologia e a Parasitologia, para seleção e otimização de compostos líderes contra Leishmania (L.) infantum e Trypanosoma cruzi. Atuando em duas etapas de Drug Discovery, o projeto tem como foco principal a otimização de um composto líder (hit-to-lead optimization), por meio da síntese orgânica de derivados sintéticos naturais, originalmente isolados de plantas do gênero Nectandra. Ainda, será realizada de forma contínua, a busca por novos metabólitos secundários naturais de plantas que apresentem potência e seletividade in vitro (hit identification), visando a seleção de novos compostos. Durante a etapa de otimização (lead optimization), um ou mais compostos serão modificados quimicamente, tendo como base: i) potência in vitro em formas amastigotas intracelulares (CE50); ii) citotoxicidade em células de mamífero (CC50); iii) mecanismo de ação (MoA); iv) dados in silico e in vitro de Absorção, Distribuição, Metabolismo, Excreção (ADME); v) parâmetros físico-químicos in silico de solubilidade, log P, log D e Lipinski´s Rule-of-Five; e vi) estudos in silico para eliminação de compostos de interferência (PAINS). Ao final do projeto, será realizado o escalonamento da síntese do composto líder mais promissor, visando a avaliação da efetividade em modelos murinos (in vivo) para a leishmaniose visceral e/ou doença de Chagas. Por meio de colaborações nacionais (UFABC) e internacionais (University of Oxford, University of Dundee e Oregon State University), o projeto aproveita de forma multidisciplinar, conhecimentos de diferentes áreas para o estudo das relações atividade-estrutura (SAR) de compostos naturais bioativos, em direção a novos tratamentos para protozooses negligenciadas. (AU)