Mecanismos celulares e moleculares envolvidos na resistência à insulina e inflamação em ratos Wistar obesos e Goto-Kakizaki magros: causas e associações com dieta e exercício físico

Resumo

A resistência periférica à ação da insulina (RI) e inflamação acompanham o desenvolvimento do Diabetes Melitus Tipo 2 (DM2), tendo prevalência elevada em pacientes obesos. Contudo, um percentual elevado de indivíduos não obesos apresentam DM2, especialmente em determinadas regiões. Por exemplo, no Brasil, o percentual atinge de 10 a 20%, enquanto que, no Japão, cerca de 60% dos pacientes com DM2 não são obesos. As causas associadas ao desenvolvimento de DM2, especialmente nesse último caso, ainda permanecem por ser completamente elucidadas, bem como a associação desse quadro com dietas hipercalóricas, administração de óleo de peixe e prática regular de atividade física. Os ratos Goto-Kakizaki (GK) foram geneticamente selecionados e desenvolvem quadro bem definido de RI, inflamação e DM2 sem Obesidade. Esse modelo experimental será utilizado no presente projeto de pesquisa em comparação ao modelo clássico de RI induzida pela dieta (ratos Wistar obesos). Como possíveis causas da RI e inflamação nas condições sem e com obesidade, serão investigadas: a inflamação crônica subclínica e o grau de RI em vários tecidos, morfofisiologia do trato gastrintestinal, composição da microbiota intestinal, metabolismo e função de leucócitos, tecido muscular, tecido adiposo branco e marrom e a interação entre esses fatores. Dessa forma, será possível determinar se a RI observada espontaneamente nos animais GK ocorre por mecanismo similar ao observado nos animais obesos. Os efeitos do óleo de peixe e do exercício físico, fatores esses que melhoram a RI e o quadro inflamatório em diferentes modelos, também serão determinados. O quadro de RI e inflamação dos ratos GK e Wistar obesos será também investigado com diferentes dietas hipercalóricas, ricas em gordura e/ou carboidratos. A proposta envolve os seguintes subprojetos associados ao estabelecimento da RI nos ratos obesos Wistar e magros GK: 1) metabolismo de glicose e glutamina e atividade do inflamossomo em macrófagos; 2) metabolismo e diferenciação de linfócitos; 3) processo inflamatório no músculo esquelético e tecido adiposo branco; 4) evolução temporal do quadro inflamatório subclínico e das alterações do metabolismo de glicose no fígado; 5) interação metabolismo e inflamação no tecido adiposo marrom; 6) morfofisiologia do trato gastrintestinal e composição da microbiota intestinal no estabelecimento da RI; 7) efeito da administração de dietas ricas em gordura, carboidratos ou ambas no estabelecimento da RI; 8) identificação de microRNAs na circulação como marcadores do desenvolvimento da RI; 9) efeito do tratamento com óleo de peixe rico em EPA ou DHA no desenvolvimento da RI; 10) atenuação do quadro de RI pelo treinamento físico. Com isso, pretendemos mapear os mecanismos moleculares e celulares envolvidos na gênese da inflamação e resistência à insulina em dois modelos (ratos Wistar obesos e ratos Goto-Kakizaki magros e diabéticos tipo 2), assim como identificar potenciais alvos terapêuticos da suplementação com ácidos graxos poliinsaturados n-3 e do exercício físico. (AU)