Avaliação de fatores prognósticos dos tumores do córtex da suprarrenal e preditivos da resposta ao tratamento com mitotano em carcinomas

Resumo

O carcinoma do córtex da suprarrenal (CCS) é uma neoplasia maligna rara e extremamente agressiva. As regiões sul e sudeste do Brasil destacam-se por uma incidência significativamente maior desta condição na população pediátrica, sendo esta 10 a 15 vezes maior que a incidência mundial, em decorrência da alta prevalência de uma variante alélica germinativa específica no gene TP53 (R337H). Nas duas últimas décadas esta condição vem sendo alvo de inúmeros estudos; estes têm resultado em avanços substanciais no conhecimento dos mecanismos moleculares e genômicos envolvidos na patogênese do CCS. Neste contexto foi demonstrado o envolvimento dos genes ATRX e ZNRF3 na tumorigênese do CCS. Por outro lado, em relação ao tratamento do CCS, nenhuma terapia alvo efetiva foi introduzida até o momento, sendo as alternativas terapêuticas limitadas. O mitotano, única droga aprovada para o tratamento do CCS, permanece sendo a pedra angular no tratamento destes pacientes e uma melhor seleção dos pacientes através da predição da eficácia desta medicação se faz necessária. Nos últimos anos, estudos in vivo e in vitro sugeriram que a expressão do gene RRM1 e a expressão da SOAT1 podem influenciar a resposta ao mitotano. A predição mais eficaz da evolução dos pacientes portadores desta condição possibilitará classificá-los em subgrupos distintos em relação à agressividade da doença assim como possibilitará a seleção dos pacientes para o uso de mitotano a partir de fatores moleculares preditivos da eficácia desta droga. Desta forma os objetivos deste projeto são, em uma coorte adulta e pediátrica de CCS e tumores adrenais pediátricos: 1) Avaliar deleções do ATRX e a expressão gênica do ZNRF3; 2) Avaliar a influência das variações no padrão de imunoexpressão das proteínas SOAT1 e RRM1 na resposta ao tratamento com mitotano, no contexto adjuvante e no contexto do tratamento da doença avançada nesta mesma coorte e 3) Correlacionar os achados acima com a sobrevida livre de doença e sobrevida global. Com este projeto esperamos determinar a importância prognóstica das alterações genéticas no ATRX e ZNRF3 nesta coorte e desenvolver novas ferramentas para auxílio nas decisões terapêuticas em relação ao mitotano em pacientes com CCS. (AU)