Síntese e atividade antituberculose de novos derivados N-óxidos planejados para o tratamento da tuberculose multirresistente

Resumo

Há alguns anos a Organização Mundial de Saúde (OMS) estabeleceu como umas das metas a erradicação da tuberculose até o ano 2015. Aquém desse objetivo, chegamos ao ano de 2016 com 10.4 milhões de novos casos de tuberculose (TB) e 1.3 milhão de mortes no mundo. O surgimento de cepas resistentes é um dos fatores que justificam a dificuldade de se atingir a meta proposta pela OMS. O aumento do número de casos de TB multirresistente a fármacos (MDR-TB) e TB extensivamente resistente a fármacos (XDR-TB) associado à elevadas taxas de mortalidade, dificuldades de tratamento e os altos custos são desafios vigentes. A bedaquilina é o único fármaco aprovado pela agência norte americana Food and Drug Administration (FDA) para tratamento da MDR-TB e XDR-TB, entretanto, cepas resistentes a esta fármaco já tem sido caracterizadas justificando a necessidade da descoberta de novos fármacos. Há mais de 10 anos, nosso grupo de pesquisa busca identificar compostos com atividade antituberculose. Por meio de screening de uma biblioteca contendo milhares de moléculas identificamos derivados benzofuroxanos com potente atividade anti-TB contra cepas H37Rv e isolados clínicos multirresistentes com valores de concentração inibitória mínima (CIM90) variando entre 1.44 ¼M e 62 ¼M. Estudos de transcriptômica revelaram que o provável mecanismo de ação destas moléculas se dê através da inibição da síntese de proteínas. Neste projeto, propomos a otimização do derivado benzofuroxano utilizando a estratégia de modificação molecular a fim de identificar novos candidatos à fármacos contra TB. As moléculas serão sintetizadas, caracterizadas e avaliadas contra cepas de Mycobacterium tuberculosis (MTB) H37Rv e isolados clínicos multirresistentes caracterizados fenotipicamente e genotipicamente. Além disso, serão investigados a atividade intramacrofágica de MTB H37Rv em macrófagos de murinos J774A.1 e a capacidade dos compostos em inibir a síntese de proteínas de MTB. Para o composto mais ativo, será realizado estudos in vivo usando camundongos infectados a fim de avaliar a eficácia dos compostos em modelo animal. Espera-se neste estudo identificar novos compostos que sejam uma alternativa ao tratamento de tuberculose multirresistente e/ou que possam melhorar o tratamento atual. (AU)