Efeito do enriquecimento ambiental sobre a resiliência ao estresse crônico imprevisível: regulação epigenética do gene BDNF e consequências sobre o consumo de etanol

Resumo

As condições ambientais exercem uma grande influência sobre os efeitos comportamentais e neuroquímicos induzidos pelas drogas de abuso. O estresse tem um papel importante no desenvolvimento da dependência, assim como nas recaídas. Por outro lado, a exposição de roedores a estímulos como brinquedos, rodas de exercício e convívio com outros indivíduos, um modelo conhecido como enriquecimento ambiental (EA), é capaz de produzir efeitos benéficos ao indivíduo e prevenir ou reverter condições patológicas, incluindo efeitos comportamentais/neuroquímicos induzidos pelas drogas de abuso. Dados de nosso laboratório demonstraram que o EA diminuiu o consumo de álcool em animais expostos ao estresse agudo por contenção (Marianno et al., 2017) e diminuiu o efeito ansiogênico induzido por um estresse agudo, mediado por uma redução na translocação nuclear de receptores de glicocorticoide (Novaes et al., 2017). Em nosso estudo anterior, mostramos que o EA preveniu e reverteu o desenvolvimento da sensibilização comportamental ao etanol (Rueda et al., 2012) e diminuiu as concentrações de BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) no córtex pré-frontal de animais submetidos ao EA, sugerindo um possível papel desse fator neurotrófico nos mecanismos neuroquímicos induzidos pelo EA (Rueda et al., 2012). Além disso, encontramos também alterações na expressão de microRNAs que são controlados por fatores neurotróficos, como o BDNF, em animais que não expressaram sensibilização comportamental ao etanol após exposição ao EA (Rueda, 2017). Várias moléculas estão comumente envolvidas na sinalização da neuroadaptação induzida pela dependência e pelo estresse, como o fator de liberação de corticotrofina (CRF) e o BDNF. As recaídas em decorrência de estados emocionais e estresse desempenham um papel importante na motivação para manutenção do consumo de álcool, assim como a desregulação do eixo do estresse fortalece a busca pela droga Os mecanismos pelos quais o EA induz seus efeitos sobre a resiliência ao estresse e à dependência não estão elucidados. Vários estímulos ambientais levam ao controle epigenético da expressão do Bdnf. As variações nas concentrações de BDNF que ocorrem entre os indivíduos em resposta a um estímulo ou tratamento farmacológico podem ser resultantes não somente do polimorfismo genético, mas também de uma programação epigenética alterada. Este projeto tem como objetivos dar continuidade aos estudos já conduzidos em nosso laboratório com o EA e BDNF, além de avaliar as concentrações de corticosterona plasmática e a expressão do receptor glicocorticoide no córtex pré-frontal. Os objetivos do projeto serão avaliar o envolvimento do EA na resiliência ao estresse crônico imprevisível e o papel das modificações epigenéticas no gene Bdnf no córtex pré-frontal; além de avaliar a participação do eixo HPA nesse processo, por meio da expressão do receptor glicocorticoide nuclear e citosólico e inibição do eixo HPA. A segunda parte do projeto visa estudar os efeitos do EA sobre o consumo de etanol em animais submetidos ao estresse crônico imprevisível. (AU)