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Biologia Estrutural aplicada às enzimas envolvidas na biossíntese de produtos naturais: aplicações biotecnológicas e entendimento molecular de reações enzimáticas pouco usuais

Processo: 18/00351-1
Modalidade de apoio:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de setembro de 2018 - 28 de fevereiro de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
Pesquisador responsável:Marcio Vinicius Bertacine Dias
Beneficiário:Marcio Vinicius Bertacine Dias
Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):19/07651-3 - Purificação e cristalização de enzimas envolvidas em biossíntese de antibióticos, BP.TT
Assunto(s):Biologia estrutural  Biossíntese  Enzimas  Aminoglicosídeos  Cristalografia de proteínas  Produtos naturais  Antibióticos 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:aminoglicosídeos | Antibióticos | biossíntese de produtos naturais | Cristalografia de Proteínas | enzimas | Produtos Naturais | biologia estrutural

Resumo

Microrganismos presentes no solo são responsáveis pela produção de um grande número de antibióticos devido à alta competividade neste ambiente por espaço e nutrientes. Tais moléculas ainda podem ser utilizadas pelo homem no tratamento de uma série de enfermidades, incluindo doenças infecciosas e câncer. Algumas classes de antibióticos, como os aminoglicosídeos, revolucionaram a medicina devido aos benefícios que estes trouxeram para ao tratamento de doenças. Porém, a maneira com que os microrganismos produzem esses compostos tem-se tornado um importante ramo da química biológica, tanto pelo potencial biotecnológico que as enzimas relacionadas apresentam, quanto pelos mecanismos catalíticos e estruturas pouco usuais. Nosso grupo de pesquisa tem procurado compreender a biossíntese de algumas dessas moléculas, que incluem os aminoglicosídeos e os ionóforos poliéteres. Neste projeto, pretendemos aprofundar nossos estudos estruturais na biossíntese de duas classes de aminoglicosídeos, que incluem as gentamicinas e a butirosina. Além disso, pretendemos entender estruturalmente enzimas relacionadas com o fechamento de anéis em dois antibióticos ionóforos poliéteres, a tetronasina e tetronomicina. Para a biossíntese de gentamicina, uma série de enzimas dependentes de PLP (GenB1-GenB4) estão envolvidas na produção das gentamicinas do complexo C. Porém, embora essas enzimas apresentem similaridade sequencial, elas realizam reações únicas e atuam como aminotransferases, epimerases e dehidratases. Temos como um dos objetivos deste projeto, determinar as estruturas dessas enzimas, entender os mecanismos estruturais de catálise e também as especificidades por substratos. Por outro lado, a butirosina é um aminoglicosídeo que apresenta um grupo (S)-4-amino-2-hidroxibutirato (AHBA) ligado a um dos seus aminoaçúcares. Este grupo torna a butirosina menos suscetíveis aos mecanismos enzimáticos de resistência. Desta maneira, pretendemos entender estruturalmente duas enzimas que apresentam sequências pouco conservadas, sendo uma relacionada com a biossíntese da porção AHBA e outra relacionado a ligação da porção AHBA à ribostamicina, gerando a butirosina. Com isso, temos como objetivo ganhar insights estruturais que possam levar a aplicações biotecnológicas na produção de novos derivados de aminoglicosídeos. E finalmente, o fechamento de dois anéis na tetronasina e tetronomicina parece ser catalisado por uma classe de enzimas denominada de Diels-Alderases e neste projeto, temos ainda como objetivo iniciar os estudos estruturais de Diels-Alderases hipotéticas da biossíntese desses compostos, com o interesse de mapear os seus sítios ativos e entender a interação com análogos de substratos. Assim, esses resultados podem levar à insights sobre seus mecanismos catalíticos. De maneira geral, pretendemos neste projeto, estudar estruturalmente diferentes problemas relacionados com a biossíntese de produtos naturais que possam ser tanto explorados biotecnologicamente na produção de novos derivados de antibióticos, bem como entender peculiaridades da Natureza em relação as suas enzimas. (AU)

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Publicações científicas (12)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
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LI, SICONG; BURY, PRISCILA DOS SANTOS; HUANG, FANGLU; GUO, JUNHONG; SUN, GUO; REVA, ANNA; HUANG, CHUAN; JIAN, XINYUN; LI, YUAN; ZHOU, JIAHAI; et al. Mechanistic Insights into Dideoxygenation in Gentamicin Biosynthesis. ACS CATALYSIS, v. 11, n. 19, p. 12274-12283, . (14/07843-6, 15/09188-8, 10/15971-3, 18/00351-1)
DE PAIVA, FERNANDA C. R.; CHAN, KAREN; SAMBORSKYY, MARKIYAN; SILBER, ARIEL M.; LEADLAY, PETER F.; DIAS, MARCIO V. B.. The crystal structure of AjiA1 reveals a novel structural motion mechanism in the adenylate-forming enzyme family. ACTA CRYSTALLOGRAPHICA SECTION D-STRUCTURAL BIOLOGY, v. 76, p. 10-pg., . (18/00351-1, 16/06034-2)
TORMET-GONZALEZ, GABRIELA D.; WILSON, CAROLINA; DE OLIVEIRA, GABRIEL STEPHANI; DOS SANTOS, JADEMILSON CELESTINO; DE OLIVEIRA, LUCIANA G.; DIAS, MARCIO VINICIUS BERTACINE. An epoxide hydrolase from endophytic Streptomycess hows unique structural features and wide biocatalytic activity. ACTA CRYSTALLOGRAPHICA SECTION D-STRUCTURAL BIOLOGY, v. 76, p. 8-pg., . (19/10564-5, 18/00351-1, 15/09188-8, 11/06209-3, 14/50249-8, 10/15971-3, 13/26242-0, 14/12727-5)
RIBEIRO, JOAO AUGUSTO; CHAVEZ-PACHECO, SAIR MAXIMO; DE OLIVEIRA, GABRIEL STEPHANI; SILVA, CATHARINA DOS SANTOS; PIMENTA GIUDICE, JOAO HENRIQUE; LIBREROS-ZUNIGA, GERARDO ANDRES; BERTACINE DIAS, MARCIO VINICIUS. Crystal structures of the closed form of Mycobacterium tuberculosis dihydrofolate reductase in complex with dihydrofolate and antifolates. ACTA CRYSTALLOGRAPHICA SECTION D-STRUCTURAL BIOLOGY, v. 75, p. 12-pg., . (13/15906-5, 18/00351-1, 15/09188-8, 14/24486-2, 17/25733-1, 16/18721-4)
LITTLE, RORY; PAIVA, FERNANDA C. R.; JENKINS, ROBERT; HONG, HUI; SUN, YUHUI; DEMYDCHUK, YULIYA; SAMBORSKYY, MARKIYAN; TOSIN, MANUELA; LEEPER, FINIAN J.; DIAS, MARCIO V. B.; et al. Unexpected enzyme-catalysed [4+2] cycloaddition and rearrangement in polyether antibiotic biosynthesis. NATURE CATALYSIS, v. 2, n. 11, p. 1045-1054, . (15/09188-8, 17/50140-4, 18/00351-1)
RIBEIRO, JOAO AUGUSTO; CHAVEZ-PACHECO, SAIR MAXIMO; DE OLIVEIRA, GABRIEL STEPHANI; SILVA, CATHARINA DOS SANTOS; PIMENTA GIUDICE, JOAO HENRIQUE; LIBREROS-ZUNIGA, GERARDO ANDRES; BERTACINE DIAS, MARCIO VINICIUS. Crystal structures of the closed form of Mycobacterium tuberculosis dihydrofolate reductase in complex with dihydrofolate and antifolates. ACTA CRYSTALLOGRAPHICA SECTION D-STRUCTURAL BIOLOGY, v. 75, n. 7, p. 682-693, . (13/15906-5, 15/09188-8, 17/25733-1, 18/00351-1, 14/24486-2, 16/18721-4)
RIBEIRO, JOAO A.; HAMMER, ALEXANDER; LIBREROS-ZUNIGA, GERARDO A.; CHAVEZ-PACHECO, SAIR M.; TYRAKIS, PETROS; DE OLIVEIRA, GABRIEL S.; KIRKMAN, TIMOTHY; EL BAKALI, JAMAL; ROCCO, SILVANA A.; SFORCA, MAURICIO L.; et al. Using a Fragment-Based Approach to Identify Alternative Chemical Scaffolds Targeting Dihydrofolate Reductase from Mycobacterium tuberculosis. ACS INFECTIOUS DISEASES, v. 6, n. 8, p. 2192-2201, . (10/15971-3, 13/15906-5, 17/25733-1, 18/00351-1)
ADRIANI, PATRICIA P.; DE PAIVA, FERNANDA C. R.; DE OLIVEIRA, GABRIEL S.; LEITE, AMANDA C.; SANCHES, ADRIANA S.; LOPES, ADRIANA RIOS; DIAS, MARCIO V. B.; CHAMBERGO, FELIPE S.. Structural and functional characterization of the glutathione peroxidase-like thioredoxin peroxidase from the fungus Trichoderma reesei. International Journal of Biological Macromolecules, v. 167, p. 93-100, . (18/00351-1, 17/25705-8, 19/05227-0, 14/24107-1)
DE OLIVEIRA, GABRIEL S.; ADRIANI, PATRICIA P.; RIBEIRO, JOAO AUGUSTO; MORISSEAU, CHRISTOPHE; HAMMOCK, BRUCE D.; DIAS, MARCIO VINICIUS B.; CHAMBERGO, FELIPE S.. The molecular structure of an epoxide hydrolase from Trichoderma reesei in complex with urea or amide-based inhibitors. International Journal of Biological Macromolecules, v. 129, p. 653-658, . (13/15906-5, 16/12859-4, 15/03329-9, 15/09188-8, 18/00351-1, 14/24107-1, 17/25705-8)
RIVAS ARENAS, LAURA A.; DE PAIVA, FERNANDA C. R.; ROSSINI, NICOLAS DE O.; LI, YANYAN; SPENCER, JONATHAN; LEADLAY, PETER; DIAS, MARCIO V. B.. Crystal structure of BtrK, a decarboxylase involved in the (S)-4-amino-2-hydroxybutyrate (AHBA) formation during butirosin biosynthesis. Journal of Molecular Structure, v. 1267, p. 10-pg., . (18/00351-1)
BILYK, OKSANA; OLIVEIRA, GABRIEL S.; DE ANGELO, RAFAELA M.; ALMEIDA, MICHELL O.; HONORIO, KATHIA MARIA; LEEPER, FINIAN J.; DIAS, MARCIO V. B.; LEADLAY, PETER F.. Enzyme-Catalyzed Spiroacetal Formation in Polyketide Antibiotic Biosynthesis. Journal of the American Chemical Society, v. 144, n. 32, p. 9-pg., . (18/00351-1, 20/03850-9)

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