Efeito do tratamento com eugenol e deidrodieugenol isolados de Nectandra leucantha (Lauraceae) em modelos experimentais de doenças pulmonares agudas e crônicas.

Resumo

Segundo dados do DATASUS, as doenças respiratórias, que incluem asma, enfisema, pneumonia, bronquite e bronquiolite levaram a mais de 135 mil óbitos em 2017. A Síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) acomete de 2% a 26% de todos pacientes em ventilação mecânica internados em centros de tratamento intensivos, é caracterizada por uma resposta inflamatória pulmonar difusa que provoca lesão pulmonar aguda (LPA) decorrente da ativação de agentes pró-inflamatórios e oxidantes oriundos de diversas causas, e tem mortalidade em torno de 40% a despeito dos estudos com novas estratégias terapêuticas e ventilatórias. A asma brônquica, uma doença alérgica crônica caracterizada por hiperresponsividade brônquica, inflamação crônica principalmente com um perfil de resposta desviado para Th2 e remodelamento brônquico com prejuízo da função, ainda tem morbidade bastante elevada. Ainda, uma parcela dos pacientes apresentam diferentes fenótipos que não respondem a tratamento convencional. O enfisema pulmonar, que acomete principalmente indivíduos fumantes, é a quarta causa de morte no mundo, e tem como característica a destruição do tecido pulmonar por ação de proteases e de oxidantes levando a piora progressiva da função pulmonar, que, na sua grande maioria, não é reversível com os tratamentos convencionais. Em comum, estas doenças têm, além da inflamação pulmonar, a participação do estresse oxidativo na sua fisiopatologia e a falta de um tratamento específico e eficaz para todos os pacientes. Nosso grupo tem buscado novas estratégias terapêuticas para estas doenças e principalmente entender mecanismos fisiopatológicos e também de ação de novos compostos com potencial terapêutico. Neste sentido, o eugenol é uma substância com efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes já conhecidos, porém ainda controversos, enquanto sua forma dimerizada (deidrodieugenol), isolado da espécie vegetal Nectandra leucantha (Lauraceae), poderia ter um efeito mais intenso na redução da inflamação e menos tóxico. Objetivo: Avaliar os efeitos do tratamento com eugenol e seu dímero (deidrodieugenol) nas alterações de função pulmonar e histopatológicas, caracterizando possíveis mecanismos de ação em modelos de doenças inflamatórias pulmonares (modelo de lesão pulmonar aguda, de asma experimental com fenótipo eosinofílico e com fenótipo neutrofílico e enfisema pulmonar). Metodologia: Camundongos serão submetidos ao protocolo de instilação de LPS para indução de LPA, de elastase para indução de enfisema e de ovoalbumina para indução de dois modelos distintos de asma. Estes animais serão tratados com eugenol e deidrodieugenol de acordo com cada protocolo. Serão realizados alguns grupos que receberão dexametasona como controle positivo de tratamento recomendado para algumas destas doenças. Em todos os subprojetos serão avaliados a mecânica do sistema respiratório, a inflamação pulmonar por intermédio do lavado broncoalveolar, da dosagem de citocinas pró-inflamatórias; o remodelamento da matriz extracelular, o estresse oxidativo e possíveis vias de sinalização como NF-kB, MAP quinase, JAK-STAT-SOCS e componentes do sistema colinérgico anti-inflamatório. Alguns experimentos in vitro em cultura de célula serão realizados para avaliação de citotoxicidade e capacidade antioxidante dos compostos. Também será realizada análise histopatológica do fígado dos animais para avaliação de toxicidade. A análise estatística será realizada por meio do programa SigmaStat e os testes serão posteriormente selecionados. Devido a constante busca por uma medida terapêutica efetiva no tratamento das doenças respiratórias e o conhecido efeito anti-inflamatório e antioxidante do eugenol e de seu dímero, espera-se que os animais tratados com o deidrodieugenol apresentem melhora da resposta inflamatória e da função pulmonar e redução do estresse oxidativo induzida nestes modelos de doenças pulmonares. Adicionalmente, será possível entender alguns dos mecanismos de ação destes compostos. (AU)