Esclerose múltipla, estudo clínico, neuropsicológico, imunológico, biomarcadores e novas drogas modificadoras da doença

Resumo

A esclerose múltipla (EM) é a mais comum doença autoimune do sistema nervoso central. Trata-se de um grande problema sócio-econômico, uma vez que a EM afeta principalmente adultos jovens (18-40 anos), na fase mais produtiva da vida. A EM é causada por dois mecanismos que se sobrepõem a inflamação e a neurodegeneração. A atrofia cortical, observada desde o início da doença, pode ser responsabilizada pelos sintomas da doença, inclusive os transtornos cognitivos e psiquiátricos observados nos pacientes. Os tratamentos disponíveis, além de serem onerosos, são apenas parcialmente efetivos para atenuar a inflamação, e não mudam o curso natural da doença. Novas estratégias terapêuticas que visem estimular a neuroproteção e desacelerar ou mesmo parar a neurodegeneração são, portanto, necessárias. Neste cenário, é fundamental a identificação de marcadores biológicos e utilização de métodos para quantificar alguns marcadores biológicos já identificados, como é o caso dos neurofilamentos, no sentido de tanto identificar possíveis alvos terapêuticos ou acompanhar a evolução das novas terapias para a EM. Nessa proposta pretendemos estudar a resposta imunológica dos pacientes em tratamento com as novas drogas modificadoras da doença, com o objetivo de adquirir nossa experiência com esses tratamentos. Trabalhos recentes mostram que a participação dos linfócitos B na patogênese da EM foi negligenciada durante anos. Trabalho clássico utilizando anticorpos monoclonais (quiméricos) para a depleção de linfócitos B mostrou efeito benéfico nos pacientes com a forma surto/remissão da doença. Outra geração de anticorpo anti-linfócitos B (humanizado, o ocrelizumab) está entrando no mercado brasileiro, e estudos recentes mostram que a depleção de linfócitos B pode beneficiar também os pacientes com a forma progressiva da doença. Assim, um enfoque importante dessa proposta é estudar as subpopulações de linfócitos B (citotóxicos ou supressores) antes da chegada do Ocrelizumab no Brasil, com o objetivo de identificar (se possível) os pacientes que irão se beneficiar do tratamento com esse anticorpo monoclonal. O estudo das subpopulações dos linfócitos B também é a tônica nos grupos de pacientes tratados com outros fármacos como o fingolimod e o anticorpo humanizado anti integrina (natalizumab). O dimetil fumarato é outro fármaco que está chegando ao Brasil para o tratamento da EM. Nessa proposta é nosso objetivo estudar o efeito desse tratamento tanto nos pacientes com EM, como no modelo animal da encefalomielite experimental autoimune (EAE). Os mecanismos de ação do dimetil fumarato são pouco conhecidos. A via Nrf2 parece estar ligada à neuroproteção, enquanto a estimulação do receptor do ácido hidrocarboxílico (HCAR2) pelo monometil fumarato (MMF) inibe a produção de citocinas anti-inflamatórias. Assim, nesse estudo abordaremos principalmente o problema referente à linfopenia induzida pelo DMF e a ação desse tratamento na mucosa intestinal de animais com EAE. Estudos recentes mostram que o tratamento com o DMF induz uma linfopenia importante que, inclusive, expõe os pacientes à infecção com o JC Virus, que pode ser fatal. Nessa proposta, estudaremos mecanismos que levam a redução da resposta proliferativa de linfócitos de indivíduos tratados com o dimetil fumarato como a produção de IL-2 e apoptose dos linfócitos T ativados de humanos e murinos tratados com o DMF. Esse estudo poderá detectar precocemente os indivíduos que farão uma linfopenia severa. Os marcadores biológicos serão identificados na via das quinureninas através do uso de espectrometria de massa tanto no líquido cefalorraquiano como no soro dos pacientes com EM e também a quantificação dos neurofilamentos leves nos pacientes com EM submetidos aos diferentes tratamentos. Todos pacientes serão submetidos ao exame de imagem por ressonância magnética e os aspectos clínicos, cognitivos e psiquiátricos serão avaliados. Os achados clínicos serão comparados aos possíveis marcadores biológicos. (AU)