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Exploring the Dynamic Interplay of Sphingosine Kinase 2 and p53 in Head and Neck Carcinoma Organoids

Grant number: 23/15046-8
Support Opportunities:Scholarships abroad - Research Internship - Doctorate
Effective date (Start): July 01, 2024
Effective date (End): June 30, 2025
Field of knowledge:Health Sciences - Dentistry
Principal Investigator:Andréia Machado Leopoldino
Grantee:Thaís Moré Milan
Supervisor: Alice Soragni
Host Institution: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brazil
Research place: University of California, Los Angeles (UCLA), United States  
Associated to the scholarship:22/10740-0 - Study of potential mechanism of regulation of microRNAs by sphingosine kinase 2, BP.DR

Abstract

O Carcinoma Espinocelular de Cabeça e Pescoço (CECP) é o sexto câncer mais comum no mundo, sendo responsável por muitas mortes devido a falhas de terapias e recorrências. Alterações no metabolismo dos esfingolipídeos, causadas pela desregulação da esfingosina quinase 2 (SK2) e agregação de p53, estão relacionadas à progressão do tumor. Nossa hipótese é que a conformação/agregação de p53 poderia ser regulada por SK2. Recentemente, nosso grupo de pesquisa observou que a superexpressão de SK2 foi capaz de acelerar o crescimento tumoral in vivo e induzir características de células-tronco tumorais em linhagem celular de queratinócitos oral. O uso de organoides oferece uma abordagem translacional, devido à sua representação precisa dos tumores dos pacientes. Então, o presente projeto tem como objetivo investigar a interação entre esfingosina quinase 2 e p53 em linhagens celulares de HNSCC e amostras de pacientes utilizando organoides por cultura 3D e bioimpressão com foco em medicina de precisão. Diferentes métodos serão utilizados: bioimpressão para estabelecer organoides tumorais; realizar um screening de organoides derivados de pacientes para avaliar terapias convencionais e inibir a agregação de p53 por meio do peptídeo ReACp53; avaliar a mutação de p53 e a conformação da proteína em amostras de HNSCC e inibir SK2 em linhagens celulares de HNSCC; avaliar a sensibilidade à radiação em organoides de HNSCC e realizar um ensaio Caspase 3/7 e Hoechst para investigar danos no DNA e atividade de p53; analisar teste de quimiorradiação baseado em imagem de organoides de HNSCC usando 40 medicamentos e terapias combinadas aprovados pela FDA, para um total de 160 administrações totais a serem testadas, além de avaliar a sensibilidade a medicamentos em organoides por meio de ensaio baseado em imagens e ensaio de ATP. Os resultados esperados trarão avanços no campo do câncer, concentrando-se nos organoides dos pacientes com HNSCC.

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