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(Referência obtida automaticamente do Web of Science, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores.)

Synthesis and evaluation of 2-carboxy indole derivatives as potent and selective anti-leukemic agents

Texto completo
Autor(es):
Cury, Nathalia Moreno [1, 2] ; Capitao, Rebeca Monique [3] ; Borges de Almeida, Renan do Canto [3] ; Artico, Leonardo Luis [1] ; Correa, Juliana Ronchi [1] ; Simao dos Santos, Eric Francisco [3] ; Yunes, Jose Andres [1, 4] ; Duarte Correia, Carlos Roque [3]
Número total de Autores: 8
Afiliação do(s) autor(es):
[1] Ctr Infantil Boldrini, Lab Biol Mol, BR-13083210 Campinas, SP - Brazil
[2] Univ Estadual Campinas, Grad Program Genet & Mol Biol, BR-13083210 Campinas, SP - Brazil
[3] Univ Estadual Campinas, Inst Chem, BR-13083970 Campinas, SP - Brazil
[4] Univ Estadual Campinas, Fac Med Sci, Genet Dept, BR-13083887 Campinas, SP - Brazil
Número total de Afiliações: 4
Tipo de documento: Artigo Científico
Fonte: EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY; v. 181, NOV 1 2019.
Citações Web of Science: 0
Resumo

Despite the success achieved in the treatment of acute lymphoblastic leukemia (ALL), the search for new drugs featuring selectivity against leukemia cells and effectiveness to prevent relapsed ALL is still highly desirable. Here, we described the synthesis of several novel 3-substituted and 3,6-disubstituted-2-carboalkoxy indoles followed by the elucidation of their mechanism of action and in vivo anti-leukemia efficacy. The synthesis of 3-substituted-2-carboalkoxy indoles relied on two Heck arylations of methyl acrylate and methyl cinnamates respectively, to generate beta,beta-disubstituted acrylates followed by an efficient Cadogan-Sundberg reaction of these latter intermediates. The method developed led to the synthesis of twenty-one novel functionalized indoles. Of these, indole 20 showed selective cytotoxicity against leukemia cells at the nanomolar scale, and, therefore, it was selected for the investigation of its mechanism of action. Indole 20 was found to target tubulin leading to G2/M cell cycle arrest, DNA damage and apoptosis. Indole 20 decreased beta-tubulin protein in leukemia cells in a time-dependent manner and induced depolymerization of the microtubule network in Hela cells, thus fully characterizing its microtubule destabilizer activity. The connectivity map analysis of HL60 promyelocytic leukemia cells treated with indole 20 revealed a transcriptional profile similar to that of cells treated with prostaglandins, apparently due to the induction of cellular differentiation as addressed by the expression of CD11 and CD14 markers. Finally, indole 20 given intraperitoneally, at 10 mg/kg, 5x/week significantly prolonged the overall survival of NOD/SCID mice transplanted with RS4; 11 B-ALL cells. (C) 2019 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. (AU)

Processo FAPESP: 13/07600-3 - CIBFar - Centro de Inovação em Biodiversidade e Fármacos
Beneficiário:Glaucius Oliva
Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão - CEPIDs
Processo FAPESP: 17/02400-7 - Estabelecimento de um modelo animal de leucemia linfóide aguda B-derivada com mutação oncogênica do IL7R
Beneficiário:Juliana Ronchi Corrêa
Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Doutorado
Processo FAPESP: 14/25770-6 - Novas fronteiras em reações de acoplamento cruzado mediadas por paládio: associando catálise enantiosseletiva, ativações C-H, novos materiais e reações em fluxo visando alta eficiência e sustentabilidade em processos sintéticos
Beneficiário:Carlos Roque Duarte Correia
Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Temático
Processo FAPESP: 17/03239-5 - IGFBP7 e resistência a dexametasona na Leucemia Linfoide Aguda
Beneficiário:Leonardo Luís Artico
Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Mestrado
Processo FAPESP: 17/14737-6 - Estudo pré-clínico de um inibidor de tubulina que se liga no sítio de ligação a colchicina com potente atividade anti-leucêmica e baixa toxicidade
Beneficiário:Nathalia Moreno Cury
Linha de fomento: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Processo FAPESP: 14/08247-8 - Estudos pré-clínicos de novos inibidores de DNA metiltransferase em leucemias agudas
Beneficiário:Nathalia Moreno Cury
Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Doutorado