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Vesículas extracelulares como sinais do nicho neurogênico do hipocampo: participação nos efeitos comportamentais de medicamentos canabinóides e antidepressivos

Processo: 19/26810-5
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de fevereiro de 2020
Vigência (Término): 31 de janeiro de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
Pesquisador responsável:Francisco Silveira Guimaraes
Beneficiário:Rafael Rinaldi Ferreira
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:17/24304-0 - Novas perspectivas no emprego de fármacos que modificam neurotransmissores atípicos no tratamento de transtornos neuropsiquiátricos, AP.TEM
Assunto(s):Vesículas extracelulares   Neurogênese   Hipocampo   Estresse   Canabinoides   Antidepressivos

Resumo

Células são capazes de liberar no meio extracelular, diversos tipos de Vesículas Extra-Sinápticas (VEs) membranosas derivadas do endossomo ou de origem direta da membrana plasmática, chamadas de exossomos (40-100 nm de diametro) e microvesículas (50-1000nm de diametro), respectivamente. As VEs são revestidas por bicamada lipídica e contém proteínas, lipídios e diferentes tipos de RNAs fornecidas pela célula de origem. As moléculas transportadas são biologicamente ativas e, quando captadas pelas células-alvo, podem regular a expressão gênica, influenciar a proliferação celular e modular a angiogênese e o sistema imune. Elas estão envolvidas na transferência de RNAm, microRNAs (miRNAs), proteínas e lipídeos entre células e são assim capazes de modificar a função de células receptoras. O papel dos exossomos como mensageiros intercelulares foi extensivamente estudado em células do sistema imune, onde demonstrou-se que eles modulam a apresentação de antígenos e a resposta imune em diferentes tipos de Câncer. Uma vez secretados, os exossomos podem interagir com as células-alvo para modificar suas funções, agindo assim como mensageiros locais ou parácrinos. Além disso podem alcançar fluidos biológicos como o sangue, líquido cefalorraquidiano, urina etc., e agir como mensageiros à distância. Os exossomos parecem desempenhar um papel significativo em diferentes nichos de células tronco, porém suas funções nos nichos neurogênicos permanecem pouco conhecidos. Este projeto, portanto, propõe-se a investigar a natureza do conteúdo de exossomos no nicho neurogênico hipocampal e seu papel sobre diferentes tipos celulares do nicho e sobre a regulação da neurogênese. Ainda tendo em vista que os exossomos podem alcançar outros fluidos biológicos, investigaremos se pacientes com diagnósticos de depressão maior ou que tenham passado por situações traumáticas possuem aumento de vesículas extracelulares com conteúdo similar ao produzidos em nichos neurogênicos. Os exossomas serão isolados do meio condicionado de cultura de células tronco neurais extraídas dos hipocampos de camundongos controles ou estressados ou das células da linhagem branca ou soro coletados de pacientes humano de acordo com o protocolo por Cossete e colaboradores (2014). Em cultura de precursores neurais isolados do giro denteado de camundongos adultos ou em cultura monócitos de pacientes verificaremos se canabinoides ou antidepressivos poderiam alterar o conteúdo e a liberação de vesículas extra-sinápticas ligadas às citocinas: IL1² e IL-6; fatores neurotróficos: BDNF, VEGF, NRG1; morfógenos: Shh e Wnt3 e receptores canabinoides CB1 e CB2. Esperamos detectar o conteúdo do exossomos no nicho neurogênico hipocampal e seu papel sobre diferentes tipos celulares do nicho e sobre a regulação da neurogênese. Também esperamos verificar que drogas antidepressivas ou que interferem na neurotransmissão mediada por eCBs irão alterar o conteúdo e a liberação de vesículas extra-sinápticas associadas a citocinas e se este conteúdo e liberação sofrerão influência de estresse prévio ou do diagnóstico de depressão. (AU)