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Avaliação do papel dos inflammasomas e suas vias de sinalização na infecção experimental murina por Leishmania infantum

Processo: 19/26621-8
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de fevereiro de 2020
Vigência (Término): 31 de janeiro de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Convênio/Acordo: MRC, UKRI ; Newton Fund, com FAPESP como instituição parceira no Brasil
Pesquisador responsável:Dario Simões Zamboni
Beneficiário:Mariana Martins Chaves
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:18/14398-0 - Centro Reino-Unido-Brasil para o Estudo da Leishmaniose (JCPiL), AP.TEM
Assunto(s):Imunidade inata   Inflamassomos   Replicação viral   Leishmania infantum   Leishmaniose visceral   Caspase 1

Resumo

O protozoário parasito do gênero Leishmania é o agente causador da Leishmaniose, a qual compreende uma série de manifestações clínicas. A Leishmaniose Visceral (LV) é forma mais grave da doença, estima-se que esta cause 500 mil novos casos e 60 mil mortes por ano. Relata-se ainda que 90% dos casos ocorram na Índia, Bangladesh, Nepal, Sudão e Brasil. A espécie Leismania infantum é responsável por causar a doença no Mediterrâneo e Américas do Sul e Central. No Brasil, a LV é considerado zoonótica, uma vez que a transmissão da doença é sustentada por reservatórios mamíferos como os cães domésticos. Destaca-se ainda que, na maioria da LV humana ocorre em crianças ou adultos imunocomprometidos. Em resposta a moléculas microbianas advindas de patógenos intracelulares como a Leishmania, no citoplasma de células do sistema imune inato são montados complexos proteicos, denominados inflamossomas. Uma vez montados, os inflamassomas induzem a secreção de citocinas inflamatórias. Esse processo ocorre concomitante à indução de uma forma específica e programada de morte celular inflamatória. Esse processo favorece, portanto, a iniciação de processos inflamatórios em tecidos infectados ou danificados, contribuindo na eliminação do patógeno. Nesse sentido, o desenvolvimento da presente proposta de pesquisa pode gerar conhecimento acerca do papel dos inflamassomas na doença visceral causada por L. infantum. Nesse projeto pretendemos avaliar a participação dos diferentes inflamassomas no controle da replicação de L. infantum in vivo. Para isso pretende-se, primeiramente, comparar a taxa de infecção de diferentes isolados clínicos de L. infantum (por exemplo HU-USF 8, HU-USF 14 e NCL). Após identificar o isolado clínico que causa a melhor taxa de infecção, realizar-se-á a expressão de genes repórteres como GFP, RFP ou luciferase neste parasito. Sendo assim, será possível ao final avaliar e comparar a infecção causada por L. infantum repórter em camundongos knockouts: Aim2-/-, Nlrp3-/-, Asc-/- e Casp1-/- e consequentemente avaliar a importância do inflamassoma na infecção e na resposta contra esses parasitos. Em todos os experimentos estão previstas comparações com infecção por Leishmania amazonensis, que é uma espécie de Leishmania muito bem estabelecida para infecções em camundongos. (AU)