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Identificação de proteínas diferencialmente expressas na superfície celular de Linfócitos T CD4+ em resposta a ação de Nef do HIV-1

Processo: 11/18148-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de novembro de 2011
Vigência (Término): 31 de agosto de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Pesquisador responsável:Luis Lamberti Pinto da Silva
Beneficiário:Rodrigo Orlandini de Castro
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:09/50650-6 - Elucidação de mecanismos celulares e moleculares da modulação negativa de proteínas da superfície celular por NEF do HIV-1, AP.JP
Assunto(s):Via secretória   Endocitose   HIV

Resumo

A infecção pelo vírus da imunodeficiência humana, o HIV-1, resulta no comprometimento das funções do sistema imunológico levando às manifestações clinicas da AIDS. Uma das nove proteínas codificadas no genoma do HIV-1 é a proteína acessória Nef. Apesar de ser desprovida de atividade enzimática, Nef tem a capacidade alterar as vias de sinalização de linfócitos T CD4+, interagir com elementos da maquinaria do tráfego intracelular levando a alterações nas vias de transporte de proteínas e à modulação da expressão de proteínas da membrana plasmática. Uma das funções mais proeminentes de Nef é a redução da expressão dos receptores CD4 e MHC-I na superfície celular. Interessantemente, Nef tem a capacidade de modular a expressão de proteínas da membrana plasmática de maneiras distintas. A regulação negativa do CD4 ocorre pela ligação do Nef à cauda citoplasmática do receptor e a proteínas adaptadoras, neste caso AP-2. A formação do complexo CD4/Nef/AP-2 recruta a cobertura de clatrina resultando na endocitose do CD4 e seu acúmulo em corpo multivesiculares. No caso do MHC-I, Nef liga-se ao receptor e a proteína adaptadora AP-1 próximo a rede trans-Golgi e bloqueia o seu transporte para a superfície celular. Outros receptores, como o CD28 e CD8-beta, também foram identificados como alvos de Nef, porém muito pouco se sabe sobre os alvos de Nef na superfície celular. Assim, este projeto tem como finalidade a identificação de novas proteínas cuja expressão na superficie celular é modulada por Nef, utilizando uma abordagem sub-proteômica, bem como, a avaliação comparativa do papel de AP-1, AP-2 e da atividade lisossomal nesses processos. A identificação desses novos alvos de Nef e dos mecanismos que levam a sua regulação negativa resultará em um melhor entendimento das ações deste fator viral na sua contribuição para a progressão da AIDS.