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Identificação de fatores envolvidos na regulação negativa de proteínas da superfície celular por Nef do HIV-1

Processo: 10/09708-8
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de outubro de 2010
Vigência (Término): 30 de junho de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Pesquisador responsável:Luis Lamberti Pinto da Silva
Beneficiário:Eulália Maria Lima da Silva
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Lisossomos   Endocitose

Resumo

A síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) tem como agente etiológico o HIV. É uma doença de distribuição mundial, e estima-se que existam mais de 30 milhões de pessoas infectadas com o vírus. Durante seu ciclo de vida, o HIV promove diversas alterações na fisiologia da célula hospedeira a fim de promover a sobrevivência do vírus e potencializar sua replicação. A rápida progressão da infecção pelo HIV-1 em humanos e em modelos animais está intimamente ligada à função da proteína acessória Nef. Dentre os efeitos de Nef está à modulação negativa de proteínas importantes na resposta imunológica como CD4 e MHC-I. Esta ação culmina com a degradação destas proteínas em lisossomos, mas os mecanismos moleculares envolvidos são pouco conhecidos. Nossas pesquisas anteriores demonstraram que o direcionamento de CD4 aos lisossomos por Nef envolve a entrada do co-receptor na via dos Corpos Multivesiculares (CMVs), por um mecanismo atipico pois embora não necessite da ubiquitinação de carga, depende da ação de proteínas que compõem a maquinaria ESCRT (Endosomal Sorting Complexes Required for Transport). No presente projeto estudaremos o possível papel da ubiquitinação de HLA-A2 no efeito de Nef. Além disso, investigaremos o envolvimento da atividade da proteína Alix (um componente da maquinaria ESCRT), e dos complexos adaptadores AP-3 e AP-4 no direcionamento de CD4 e MHC-I aos lisossomos por Nef. Outra questão abordada será o efeito de Nef na atividade dos corpos mutivesiculares e no direcionamento de carga constitutiva a essas organelas. Acreditamos que o desenvolvimento da presente proposta de pesquisa irá contribuir para a compreensão de como Nef subverte componentes do tráfego intracelular, gerando informações importantes para melhor compreensão dos mecanismos de patogênese desse importante vírus