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Siglecs como reguladores da função dos neutrófilos durante a sepse

Processo: 15/50387-4
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de maio de 2016 - 30 de abril de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
Convênio/Acordo: Instituto de Pesquisa Scripps
Pesquisador responsável:Fernando de Queiroz Cunha
Beneficiário:Fernando de Queiroz Cunha
Pesq. responsável no exterior: Matthew Macauley
Instituição no exterior: Scripps Research Institute, San Diego, Estados Unidos
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Lipossomos 

Resumo

Os neutrófilos são as principais células efetoras em infecções bacterianas. A ativação, o recrutamento e a erradicação de bactérias pelos neutrófilos são eventos fundamentais para o controle da infecção. Esses eventos são guiados pela ativação de receptores estimulatórios expressos nos neutrófilos. Estudos sugerem que a estimulação excessiva desses receptores impede a migração dos neutrófilos para o foco da infecção, levando a disseminação bacteriana e choque séptico. Tendo em vista a falta de tratamento efetivo para sepse, é extremamente necessário o entendimento de como esses receptores estimulatórios são regulados. Nesse contexto, os receptores inibitórios possuem um importante papel em regular a atividade dos receptores estimulatórios e são de grande interesse terapêutico uma vez que a inibição de receptores estimulatórios pode aumentar a migração dos neutrófilos para o foco da infecção. Além disso, a inibição da ativação dos neutrófilos em órgãos distantes – onde essas células induzem lesão tecidual e levam ao choque séptico – também possui um potencial terapêutico prioritário para a sepse. Os receptores inibitórios nos neutrófilos incluem a família dos Siglecs que possuem a de inibir diversas vias de sinalização pela sua habilidade de recrutar fosfatases. Um número crescente de estudos tem demonstrado que Siglec-5 e -9 nos neutrófilos humanos influenciam profundamente sua resposta celular. Entretanto, uma importante questão ainda não foi respondida: quais os receptores estimulatórios que podem ser regulados por diferentes Siglecs? Essa pergunta é difícil de ser respondida por metodologias convencionais disponíveis. Dessa forma, na presente proposta iremos desenvolver métodos bioquímicos envolvendo nanopartículas lisossomais decoradas com agonistas seletivos dos receptores estimulatórios e agonistas seletivos de Siglecs para sistematicamente avaliar quais as classes de receptores podem ser inibidos por Siglecs nos neutrófilos humanos. Além disso, iremos estabelecer se as funções dos Siglecs estão alteradas durante a sepse e qual o potencial terapêutico da estimulação dos Siglecs. Através da sinergia dos dois laboratórios envolvidos nessa colaboração FAPESP-SCRIPPS serão realizadas importantes descobertas sobre a função dos neutrófilos. Estes avanços poderão culminar no desenvolvimento de uma nova ferramenta para auxiliar no tratamento da sepse. (AU)