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Estudos sobre a implicação da via de Akt e da fosforilação oxidativa mitocondrial na resistência de tumores retais a radioquimioterapia neoadjuvante

Processo: 14/22813-6
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de março de 2015 - 30 de junho de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Fernanda Christtanini Koyama
Beneficiário:Fernanda Christtanini Koyama
Instituição-sede: Hospital Sírio-Libanês. Sociedade Beneficente de Senhoras (SBSHSL). São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados:Anamaria Aranha Camargo ; Fabiana Bettoni ; Paula Fontes Asprino ; Rodrigo Oliva Perez
Assunto(s):Terapia neoadjuvante  Neoplasias retais  Fosforilação oxidativa  Proteína oncogênica v-akt  Expressão gênica diferencial  Quimiorradioterapia  Análise de sequência de RNA 

Resumo

A resistência a radioquimioterapia é um dos principais obstáculos para um desfecho favorável no tratamento do câncer. O tratamento com radioquimioterapia neoadjuvante (RQTn), entretanto, pode levar a regressão completa do tumor em uma proporção significativa de pacientes com câncer de reto (até 40%). Contudo, aproximadamente 60% dos pacientes apresentam apenas remissão parcial do tumor, ou nenhuma, após o tratamento. Na tentativa de identificar os mecanismos biológicos tumorais que possam estar relacionados à resistência a RQTn, realizamos análises de expressão gênica diferencial entre tumores de reto que apresentaram regressão total ou parcial após a nQRT, seguidas de análises de enriquecimento de vias biológicas dentre os genes diferencialmente expressos. De acordo com nossos dados preliminares, as vias de fosforilação oxidativa mitocondrial e sinalização por fosfatidilinositóis estão enriquecidas entre os genes diferencialmente expressos dos dois grupos de tumores. Genes relacionados à fosforilação oxidativa mitocondrial foram encontrados down-regulados nos tumores provenientes de pacientes que não respondem ao tratamento neoadjuvante, alguns genes da via de sinalização por fosfatidilinositóis como a fosfatidilinositol sintase e a fosfolipase C estão up-regulados e, os genes para a fosfatidilinositol 4-fosfato 5 quinase beta 1, inositol 1,3,4 trifosfato 5/6 quinase e o receptor de inositol 1,4,5 trifosfato tipo 3 (importantes na sinalização de cálcio) estão down-regulados. Ambas as vias aqui descritas já foram reportadas de forma independente como envolvidas em resistência a radioquimioterapia em tumores sólidos. No presente trabalho, propomos então: i) avaliar a participação da disfunção mitocondrial e da ativação de Akt através de análise de expressão gênica diferencial em dados de RNA-Seq antes e após do tratamento neoadjuvante, ii) avaliar a ativação de Akt por imuno-histoquímica, utilizando anticorpos para Akt fosforilada em amostras de tumores de reto provenientes de biópsias assim como em linhagens celulares de tumor de reto sensível e resistente ao tratamento neoadjuvante por immunoblot e, por último, iii) realizar testes in vitro para novos protocolos de terapias considerando inibidores de Akt como radio sensibilizador, na tentativa de melhorar a eficácia do tratamento neoadjuvante. A caracterização dos mecanismos que levam a regulação destas vias seria de grande relevância tanto para entender os mecanismos de resistência a RQTn em câncer de reto quanto para propor novas estratégias terapêuticas. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
KOYAMA, F. C.; LOPES RAMOS, C. M.; LEDESMA, F.; ALVES, V. A. F.; FERNANDES, J. M.; VAILATI, B. B.; SAO JULIAO, G. P.; HABR-GAMA, A.; GAMA-RODRIGUES, J.; PEREZ, R. O.; CAMARGO, A. A. Effect of Akt activation and experimental pharmacological inhibition on responses to neoadjuvant chemoradiotherapy in rectal cancer. BRITISH JOURNAL OF SURGERY, v. 105, n. 2, SI, p. E192-E203, JAN 2018. Citações Web of Science: 4.

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