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A interação da proteína Nef de HIV-1 com a proteína Alix da célula hospedeira promove o direcionamento do receptor CD4 para os lisossomos

Processo: 14/18269-9
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
Vigência: 01 de outubro de 2014 - 31 de março de 2015
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Pesquisador responsável:Luis Lamberti Pinto da Silva
Beneficiário:Luis Lamberti Pinto da Silva
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Endossomos  Lisossomos  HIV-1 

Resumo

Nef é uma proteína assessoria do vírus da imunodeficiência humana que promove a replicação viral e progressão à AIDS, interferindo com várias vias de tráfego e sinalização da célula hospedeira. Uma função chave de Nef é a regulação negativa do coreceptor CD4 da superfície celular. A regulação negativa de CD4 induzida por Nef envolve pelo menos as duas etapas a seguir: a aceleração da endocitose de CD4 por uma via dependente de AP-2 e clatrina, e o direcionamento de CD4 internalizado para os corpos multivesiculares (MVBs) para eventual degradação nos lisossomos. Em trabalhos anteriores, nós mostramos que o direcionamento de CD4 para a via dos MVBs é independente da ubiquitinação de CD4. No presente trabalho, nós reportamos que esse direcionamento depende da interação direta de Nef com Alix, uma proteína associada com a maquinaria ESCRT (endosomal sorting complexes required for transport), que auxilia com o recrutamento de carga e formação de vesículas intralumenais nos MVBs. Nós mostramos que Nef interage com os domínios Bro1 e V de Alix. Depleção de Alix ou superexpressão do domínio V inibe a degradação de CD4 em lisossomos induzida por Nef. Em contraste, superexpressão do domínio V não previne a remoção de CD4 da superfície por Nef ou o direcionamento de proteínas aos MVBs pela via canônica dependente de ubiquitinação. Além disso, mostramos que a interação entre Nef e Alix ocorre em endossomos tardios, que são enriquecidos com CD4 internalizado. O conjunto de nossos resultados indica que Alix funciona como um adaptador utilizado por Nef para direcionar CD4 para os MVBs por uma via dependente de ESCRT e independente de ubiquitinação. (AU)