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Bioprospecção e desenho racional para a descoberta de novas gerações de inibidores do proteassomo

Processo: 14/10753-9
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de setembro de 2014 - 28 de fevereiro de 2017
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Orgânica
Pesquisador responsável:Daniela Barretto Barbosa Trivella
Beneficiário:Daniela Barretto Barbosa Trivella
Instituição-sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia, Inovações e Comunicações (Brasil). Campinas , SP, Brasil
Pesq. associados:Ana Carolina Migliorini Figueira ; Artur Torres Cordeiro ; Marjorie Christine Paule Bruder ; Roberto Gomes de Souza Berlinck ; Ronaldo Aloise Pilli
Bolsa(s) vinculada(s):15/19057-8 - Preparação de proteínas (complexos proteassomo) e soluções para os laboratórios de química e bioquímica, BP.TT
14/26176-0 - Síntese de inibidores e preparação e análise de inibição do proteassomo, BP.TT
Assunto(s):Síntese orgânica  Desenvolvimento de fármacos  Antineoplásicos  Bioprospecção  Produtos naturais  Inibidores de proteassoma  Cristalografia química 

Resumo

O complexo proteassomo é um alvo validado contra câncer e dois fármacos, carfilzomib e bortezomib, encontram-se atualmente no mercado. No entanto, alguns problemas como resistência, toxicidade e distribuição ainda são encontrados. Assim, faz-se necessário a descoberta e desenvolvimento de novas gerações de inibidores do proteassomo. Neste projeto, visamos descobrir novos esqueletos químicos e mecanismos de inibição do proteassomo, focando na obtenção de substâncias químicas que contornem os problemas de resistência e toxicidade, encontrados nos inibidores atualmente disponíveis. Para isto realizaremos estudos experimentais utilizando formas nativas e resistentes do proteassomo para análise de substâncias sintéticas planejadas e bibliotecas de produtos naturais. Neste projeto, propomos a síntese de quatro moléculas planejadas, as quais foram inspiradas em estruturas do proteassomo em complexo com produtos naturais já reportados. Estas moléculas foram planejadas para o teste de novas hipóteses moleculares para superar os problemas de resistência e toxicidade. A interação das novas substâncias químicas sintetizadas com o proteassomo nativo e proteassomo resistente será caracterizada em detalhes, por estudos bioquímicos (potência e mecanismo de inibição) e estruturais (cristalografia de proteínas). Em paralelo, triaremos, em HTS, bibliotecas de produtos naturais, objetivando a identificação futura de novos potenciais esqueletos químicos e grupos reativos (warheads) que poderão inspirar e embasar uma segunda rodada de planejamento de inibidores do proteassomo e proteassomo resistente. Em conjunto, estes estudos objetivam caminhar na identificação de novos mecanismos de inibição do proteassomo e possibilidades moleculares inéditas para novas gerações de inibidores deste interessante alvo terapêutico contra câncer. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
GRIGOLETTO, DIANA F.; TRIVELLA, DANIELA B. B.; TEMPONE, ANDRE G.; RODRIGUES, ANDRE; CORREIA, ANA MARIA L.; LIRA, SIMONE P. Antifungal compounds with anticancer potential from Trichoderma sp. P8BDA1F1, an endophytic fungus from Begonia venosa. Brazilian Journal of Microbiology, v. 51, n. 3 APR 2020. Citações Web of Science: 0.
WAECHTER, FERNANDA; DA SILVA, GLORIA N. S.; WILLIG, JULIA B.; DE OLIVEIRA, CRISTIANE B.; VIEIRA, BRUNA D.; TRIVELLA, DANIELA B. B.; ZIMMER, ALINE R.; BUFFON, ANDREIA; PILGER, DIOGO A.; GNOATTO, SIMONE C. B. Design, Synthesis and Biological Evaluation of Betulinic Acid Derivatives as New Antitumor Agents for Leukemia. ANTI-CANCER AGENTS IN MEDICINAL CHEMISTRY, v. 17, n. 13, p. 1777-1785, 2017. Citações Web of Science: 3.
Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

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