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Elucidação de mecanismos celulares e moleculares da modulação negativa de proteínas da superfície celular por NEF do HIV-1

Processo: 09/50650-6
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Apoio a Jovens Pesquisadores
Vigência: 01 de julho de 2009 - 30 de junho de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Pesquisador responsável:Luis Lamberti Pinto da Silva
Beneficiário:Luis Lamberti Pinto da Silva
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):12/19764-8 - Caracterização de vias de transporte intracelular utilizadas pela proteína Nef do HIV-1 na regulação negativa de moléculas do complexo principal de histocompatibilidade do tipo i, BP.DR
12/12703-3 - Busca de parceiros de interação com a proteína Nef do HIV-1 através de screening por triplo híbrido em levedura, BP.TT
11/22522-3 - Caracterização de duas novas proteínas (LOC339779 e C1QBP) cuja expressão é reduzida em resposta a presença de Nef do HIV-1 em Linfócitos T CD4+, BP.IC
+ mais bolsas vinculadas 11/18148-9 - Identificação de proteínas diferencialmente expressas na superfície celular de Linfócitos T CD4+ em resposta a ação de Nef do HIV-1, BP.PD
11/14662-0 - Busca de parceiros de interação com a proteína Nef do HIV-1 através de screening por triplo híbrido em levedura, BP.TT
10/20705-0 - Busca de parceiros de interação com a proteína Nef do HIV-1 através de screening por triplo híbrido em levedura, BP.TT
09/13929-2 - Estudo do papel de ubiquitinação na regulação negativa de moléculas de MHC-I (HLA-A2) por Nef do HIV-1, BP.IC - menos bolsas vinculadas
Assunto(s):HIV  Lisossomos 
Publicação FAPESP:http://media.fapesp.br/bv/uploads/pdfs/Investindo...pesquisadores_577_379_380.pdf

Resumo

O HIV-1 manipula diversas maquinarias celulares para maximizar sua replicação e escapar de mecanismos de defesa. Um dos seus produtos gênicos, a proteína Nef, tem função crucial nestes processos, reduzindo a expressão de CD4 e MHC-I em células infectadas. O Co-receptor CD4 é utilizado pelo vírus para invasão celular e acredita-se que sua eliminação da superfície de células hospedeiras previna superinfecção e facilite a liberação de novas partículas virais. A redução dos níveis de MHC-I também beneficia o vírus, por interferir no reconhecimento e destruição de células infectadas por células T citotóxicas. Em ambos os casos Nef modifica o transporte normal destas proteínas levando ao redirecionamento destas ao ambiente proteolítico dos lisossomos por mecanismos ainda pouco entendidos. O objetivo geral deste projeto é o de elucidar mecanismos e identificar fatores celulares utilizdos por Nef para alterar o tráfego intracelular de proteínas e induzir a degradação de CD4 e MHC-1. Nossos estudos empregarão ensaios complementares para caracterizar as rotas de transporte utilizadas por estas proteínas rumo aos lisossomos, bem como para investigar a participação de fatores endógenos reguladores do transporte aos lisossomos neste processo. Especificamente, estudaremos o papel da ubiquitinação de CD4 e MHC-I e o envolvimento dos complexos AP-3, AP-4 e ESCRTs. Investigaremos os efeitos de Nef na biologia de endossomos uma estratégia de screening para identificar proteínas celulares potencialmente envolvidas na ação de Nef. O melhor entendimento de como Nef manipula componentes regulatórios do tráfego intracelular poderiam levar à estratégias para interferir na atividade desta proteína viral. (AU)

Publicações científicas (4)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DASILVA, LUIS L. P.; WALL, MARK J.; DE ALMEIDA, LUCIANA P.; WAUTERS, SANDRINE C.; JANUARIO, YUNAN C.; MULLER, JURGEN; CORREA, SONIA A. L. Activity-Regulated Cytoskeleton- Associated Protein Controls AMPAR Endocytosis through a Direct Interaction with Clathrin-Adaptor Protein 2. ENEURO, v. 3, n. 3 MAY-JUN 2016. Citações Web of Science: 9.
DE CARVALHO, JULIANNE V.; DE CASTRO, RODRIGO O.; DA SILVA, ELAINE Z. M.; SILVEIRA, PAOLA P.; DA SILVA-JANUARIO, MARA E.; ARRUDA, EURICO; JAMUR, MARIA C.; OLIVER, CONSTANCE; AGUIAR, RENATO S.; DASILVA, LUIS L. P. Nef Neutralizes the Ability of Exosomes from CD4(+) T Cells to Act as Decoys during HIV-1 Infection. PLoS One, v. 9, n. 11 NOV 25 2014. Citações Web of Science: 20.
AMORIM, NATHALY A.; DA SILVA, EULALIA M. L.; DE CASTRO, RODRIGO O.; DA SILVA-JANUARIO, MARA E.; MENDONCA, LUIZA M.; BONIFACINO, JUAN S.; DA COSTA, LUCIANA J.; DASILVA, LUIS L. P. Interaction of HIV-1 Nef Protein with the Host Protein Alix Promotes Lysosomal Targeting of CD4 Receptor. Journal of Biological Chemistry, v. 289, n. 40, p. 27744-27756, OCT 3 2014. Citações Web of Science: 18.
GERSHLICK, DAVID C.; LOUSA, CARINE DE MARCOS; FORESTI, OMBRETTA; LEE, ANDREW J.; PEREIRA, ESTELA A.; DASILVA, LUIS L. P.; BOTTANELLI, FRANCESCA; DENECKE, JURGEN. Golgi-Dependent Transport of Vacuolar Sorting Receptors Is Regulated by COPII, AP1, and AP4 Protein Complexes in Tobacco. PLANT CELL, v. 26, n. 3, p. 1308-1329, MAR 2014. Citações Web of Science: 19.

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